Em um estudo abrangente envolvendo uma das maiores amostras de cérebros post-mortem, cientistas do Lieber Institute for Brain Development , em colaboração com pesquisadores da Johns Hopkins School of Medicine e Bloomberg School of Public Health, identificaram diferenças significativas na expressão gênica em duas regiões específicas do cérebro de centenas de pacientes com transtorno bipolar.

As descobertas, publicadas na Nature Neuroscience , representam a primeira vez que os pesquisadores conseguiram aplicar a disciplina e as ferramentas da pesquisa genética a amostras cerebrais de centenas de pacientes com transtorno bipolar (TB), uma doença comportamental crônica, muitas vezes debilitante e quase sempre incurável. As descobertas sugerem que o transtorno bipolar pode ser o resultado de mudanças químicas e estruturais que afetam a forma como as células se comunicam no cérebro.

“Este é o primeiro mergulho profundo na biologia molecular do cérebro em pessoas que morreram com transtorno bipolar – estudando genes reais e não amostras de urina, sangue ou pele. Se pudermos descobrir o que há de errado no cérebro, podemos começar a desenvolver novos tratamentos direcionados para esse transtorno que há tempos tem sido uma condição misteriosa”, disse o Dr. Thomas Hyde do Lieber Institute.

O transtorno bipolar é uma doença mental grave caracterizada por mudanças extremas de humor, com episódios de mania alternados com episódios de depressão. Geralmente surge em pessoas na faixa dos 20 e 30 anos e permanece com elas por toda a vida. Afeta cerca de 4% da população mundial, segundo a Associação Brasileira de Transtorno Bipolar. No Brasil, a organização estima que haja aproximadamente 15 milhões de bipolares.

O tratamento geralmente envolve psicoterapia e medicação e, às vezes, tratamento eletroconvulsivo. Embora os medicamentos possam ser úteis no tratamento do transtorno bipolar, muitos pacientes acham que têm efeitos colaterais incômodos e, para alguns pacientes, os medicamentos não funcionam. Para desenvolver formas mais eficazes de tratar esta doença, é importante entender a biologia por trás dela.

Como o cérebro é um órgão complexo com muitas regiões anatômicas e funcionais distintas – e padrões variados de expressão gênica – os cientistas restringiram seu estudo a duas regiões-chave do sistema límbico, que desempenha um papel vital na regulação do comportamento, emoção e memória. As regiões foram a amígdala e o córtex cingulado anterior subgenual (sACC), cujas evidências sugerem fortemente a regulação do humor e a fisiopatologia do transtorno bipolar.

Usando técnicas laboratoriais avançadas, os pesquisadores mediram os níveis de RNA mensageiro, um índice de genes sendo ativados e expressos, em amostras de cérebro do maior grupo de pacientes e controles normais já reunidos para o estudo do transtorno bipolar (511 amostras de cérebro de 295 doadores individuais ).

A abundância de tecido de amostra permitiu aos pesquisadores observar genes diferencialmente expressos consideravelmente mais significativos do que haviam sido detectados em estudos anteriores. De fato, eles observaram quase oito vezes mais características genéticas expressas diferencialmente no sACC versus na amígdala, sugerindo que o sACC pode desempenhar um papel especialmente proeminente – tanto na regulação do humor em geral quanto no TB especificamente.

Os pesquisadores compararam genes de cérebros de controle com os de indivíduos com transtorno bipolar e encontraram anormalidades em duas famílias de genes: uma contendo genes relacionados à sinapse e a segunda relacionada à função imune e inflamatória. A sinapse é o local onde as células nervosas se comunicam umas com as outras, enquanto os genes imunológicos e inflamatórios também estão envolvidos na função da sinapse no cérebro. Em conjunto, esses achados sugerem que o transtorno bipolar é causado por mudanças químicas e estruturais na sinapse, prejudicando a comunicação entre as células cerebrais. Essa falta de comunicação se manifesta como graves oscilações de humor entre depressão e mania.

Os autores do artigo enfatizaram a importância de desvendar os mistérios do transtorno bipolar por meio de avanços como esses feitos por meio da pesquisa básica.

“Este é só um roteiro, não um mapa do tesouro”, disse Daniel R. Weinberger, MD, executivo-chefe e diretor do Lieber Institute e co-autor do estudo. “Temos uma compreensão muito melhor de onde procurar à medida que cavamos para fazer novas descobertas e desenvolver novos tratamentos”.

“Finalmente há um estudo usando tecnologia moderna e nossa compreensão atual da genética para descobrir como o cérebro está se comportando”, acrescentou o Dr. Hyde. “Sabemos que o TB tende a ocorrer em famílias, e há fortes evidências de que existem anormalidades genéticas hereditárias que colocam um indivíduo em risco de transtorno bipolar. Ao contrário de doenças como a anemia falciforme, o transtorno bipolar não resulta de uma única anormalidade genética. Em vez disso, a maioria dos pacientes herdou um grupo de variantes espalhadas por vários genes”.

O Dr. Hyde observou que um grande estudo clínico dos Institutos Nacionais de Saúde, conhecido como Consórcio de Genética Psiquiátrica, envolvendo dezenas de milhares de indivíduos com transtorno bipolar, bem como indivíduos de controle normais, identificou 31 variações no genoma que aumentam o risco de doença. O atual estudo do Lieber Institute continua esse progresso no nível genético em centenas de cérebros.

“Ao observar o RNA mensageiro no cérebro de indivíduos que tinham transtorno bipolar, conseguimos identificar vários genes que têm alterações na quantidade de RNA mensageiro que produzem”, disse Hyde.

“Ao identificar esses genes individuais, podemos começar a definir as mudanças moleculares que causam humor severamente errático. No futuro, essas descobertas trazem a promessa de novos tratamentos visando a composição química anormal nos cérebros de indivíduos que sofrem de transtorno bipolar”.

Da redação de Portal Raízes com base nas informações do  Instituto Lieber para o Desenvolvimento do Cérebro. O Lieber é uma organização sem fins lucrativos e um instituto de pesquisa médica, afiliado à Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins. O repositório de cérebros do Lieber Institute com mais de 3.400 cérebros humanos é a maior coleção de cérebros post-mortem para o estudo de distúrbios neuropsiquiátricos do mundo.

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